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NK细胞命运决定的第一个关键步骤就是获得IL-15受体b 链

  016年9月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了清华大学医学院免疫学研究所董忠军博士领衔、联合清华大学实验动物中心常在博士、武汉体育学院王松教授以及中国科技大学田志刚教授的研究团队合作的NK细胞发育调控研究文章,研究题为“NK细胞早期发育需要Tsc1抑制IL-15激活的mTORC1活化” 的研究论文。已毕业的博士后杨美香为第一作者,董忠军博士为本文通讯作者。

  课题组去年曾在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)报道IL-15通过激活mTOR信号诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4表达的正反馈调节环路,而最新研究成果他们发现一种NK细胞早期发育的负反馈调节机制。淋巴细胞由T、B和自然杀伤(NK)细胞组成,其中T细胞和B细胞属于获得性免疫效应细胞。作为体内第三大群淋巴细胞,NK细胞不表达抗原特异性TCR或者BCR受体,属于天然免疫防御细胞,它们具有强烈的细胞毒活性和分泌细胞因子能力,负责清除体内“不需要”的异常细胞,诸如肿瘤细胞、病原体感染细胞以及异基因骨髓移植物。此外,NK细胞还可以通过调节T细胞的功能,从而影响获得性免疫免疫反应的强度。因此,NK细胞是体内重要的免疫防御细胞。研究NK细胞的发育调控机制有助于找到更加有效的方法体外扩增NK细胞,用于临床治疗肿瘤和慢性感染性疾病。相关阅读:Immunity:清华大学董忠军课题组等揭示自然杀伤细胞活化和耐受调节新机制

  NK细胞缺乏主导其发育的第一信号(TCR 或者BCR),IL-15及其受体IL-15R传递的信号被认为是NK细胞发育的限速步骤。NK细胞命运决定的第一个关键步骤就是获得IL-15受体b 链,即CD122分子。由于NK细胞需要高水平的CD122才能保持对IL-15反应性, NK细胞表面CD122水平的维持对于NK细胞发育至关重要。此前研究发现两种重要的T-box家族的转录因子T-bet和Eomes参与这个过程,然而精确的分子机制知之甚少。去年该课题组首次揭示IL-15可以通过活化mTOR诱导NK细胞特异性转录因子E4BP4,从而找到IL-15-PDK1- mTOR-E4BP4-Eomes-CD122正反馈调节环路在早期NK细胞发育至关重要的作用。NK细胞通过上述机制维持其对IL-15的反应性,然而这种正反馈环路势必会导致NK细胞持续。经过对能量代谢信号通路的筛选,他们发现NK细胞在IL-15刺激的后期会负反馈方式上升Tsc1,该蛋白可以通过抑制mTORC1, 从而防止NK发育过程中过度活化。通过多种NK细胞发育阶段特异性的基因敲除,他们发现Tsc1在维持早期NK细胞的静息状态发挥重要作用,早期Tsc1 丢失将导致过度mTORC1活化,NK细胞数目严重下降,Tsc1小鼠不能排斥异基因骨髓移植物以及不能抑制黑色素瘤肺转移(图1)。在分子机制上,他们发现过度mTORC1活化,NK细胞丧失了对IL-15诱导的E4BP4表达,但是IL-15刺激却导致T-bet的上调,后者抑制了Eomes的表达。因此,他们首次发现Tsc1依赖的负反馈机制,通过抑制IL-15诱导的能量代谢,确保NK细胞在其发育早期维持合适的IL-15反应性(图2)。

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